銳拓RT7流池法溶出系統應用案例——復方制劑中原料藥的表觀溶出度研究

復方制劑是由多個成分或多個組分所組成的單一制劑，各成分或組分具有一定的配伍和配比關系。復方制劑正逐漸成為化藥企業進行戰略布局時選擇的重要細分賽道。

復方制劑開發過程中會面臨藥物組分選擇、穩定性、釋放速率等制劑工藝技術壁壘，各組分溶出釋放行為的差異會極大影響藥物療效。我國藥品監管部門也已經關注到原料藥的不同晶型可能對藥物的安全性、有效性和質量可控性造成影響，并提出《化學仿制藥晶型研究技術指導原則》。

在復方制劑開發過程中，測定不同原料藥組分的表觀溶出度，研究晶型、粉碎處理工藝、混合配比等因素對各原料藥組分溶出釋放的影響，能夠為制劑工藝設計和優化提供極大的幫助。

流池法溶出系統廣泛應用于原料藥的表觀溶出度測定，例如歐洲藥典2.9.43. APPARENT DISSOLUTION，此測定方法使用流池法的粉末池裝置，適用于較少量且單一的原料藥粉末的表觀溶出度測定。

流池法（USP  Apparatus 4)

銳拓RT7流池法溶出系統

當我們研究復方制劑中原料藥的表觀溶出度時，需要將多種原料藥按照處方比例混合后進行測試，甚至需要添加等同于制劑處方的原料藥用量。此時，待測原料藥的量會更多，內徑細小的粉末池體內會堆積大量待測樣品，粉末之間的堆積效應會對其溶出速率造成較大的影響。

流池法 · 粉末池裝置

為了減少原料藥粉末的堆積效應，本次研究使用22.6mm內徑的大流通池進行原料藥的表觀溶出度測定。大量的原料藥能夠被充分均勻平鋪在流通池內，盡可能減少堆積效應對原料藥真實溶出速率的影響。

流池法 · 大池裝置

待測復方制劑含有兩個組分（原料藥A，原料藥B），且制劑處方中兩種原料藥的用量差異較大。本研究將對單一組分和混合組分進行表觀溶出度測定，同時考察不同pH環境和不同生產工藝對待測原料藥的表觀溶出度的影響。

pH值對原料藥表觀溶出度的影響

在不同pH值溶出介質中，測定單一原料藥的表觀溶出度，以研究釋放環境pH值變化對原料藥表觀溶出度的影響程度。

復方制劑中兩種組分（原料藥A，原料藥B）各自在pH1.2和pH4.5溶出介質中的表觀溶出度測定結果如下圖所示。測試結果顯示，兩種組分原料藥的表觀溶出度均對pH值有較高依賴性，并均隨pH值的降低而溶出加快。進一步地，我們發現釋放環境pH值對原料藥B的表觀溶出度的影響更大。

混合狀態下兩種組分原料藥的表觀溶出度

按照復方制劑處方的用量比例，對兩種組分的原料藥進行混合，并測定在混合狀態下兩種原料藥在不同pH值溶出介質中的表觀溶出度。

測試結果如下圖所示。在不同的pH環境中，原料藥A的表觀溶出度均快于原料藥B。隨著pH值由1.2上升到4.5，兩種原料藥的表觀溶出度差異變得更大。

另外，兩種原料藥在混合狀態與單一成分狀態下的表觀溶出度并沒有顯著差異，可以初步判斷兩種組分并不會相互影響其溶出釋放速率。

生產工藝對原料藥表觀溶出度的影響

在前面研究測試的基礎上，我們進一步考察了不同生產工藝原料藥的表觀溶出度。根據各組分的測試數據，分析不同生產工藝和工藝參數對原料藥表觀溶出度的影響。更進一步地，我們使用流池法對復方制劑成品進行了體外釋放度測定，完成了整個復方制劑開發周期從原料藥到制劑成品的溶出釋放研究。（由于技術保密協議，相關研究細節和測試結果不予以公開。）

傳統溶出方法（籃法、槳法）在進行原料藥粉末表觀溶出度測定時有很大的局限性，例如：原料藥粉末在投藥后會漂浮在液面上（槳法）、原料藥粉末會從轉籃的網孔中漏出（籃法）、易溶原料藥會在溶出杯中快速釋放導致無法測定溶出曲線、難溶原料藥可能會在溶出杯底堆積導致整體溶出速率變慢且缺乏區分力。

得益于近年來流池法溶出裝置的創新和發展，我們可以用更加科學的分析手段來研究復方制劑中多組分原料藥的表觀溶出度。進一步地，憑借銳拓RT7流池法溶出系統獨門快速取樣技術，取樣間隔可以達到最快30秒，從而更精準地測定速釋易溶型原料藥的表觀溶出度。